L’équipe de Nicolas MATT a pour but de mieux comprendre les mécanismes moléculaires qui sous-tendent la réponse immunitaire innée suite à une infection bactérienne. Nous travaillons sur 3 axes principaux dont les objectifs sont :

I/ Rôle de ARN-non codants dans la régulation de la voie NF-kB chez la Drosophile

Dans le cadre du LabexNetRNA (http://labex-ibmc.u-strasbg.fr/NetRNA/) nous cherchons à comprendre le rôle des ARNs non-codants dans la réponse immunitaire innée chez la drosophile. Nous utilisons des approches à l’echele du genome entier (RNA-seq…) pour explorer le rôle des petits et long ARN non-codants dans la réponse immunitaire chez les insectes.

II / Etude de contrôle épigenétique de la réponse inflammatoire

L’Akirine active, en coopération avec le complexe SWI/SNF, un sous- ensemble de gènes cibles du facteur NF-kB Relish, caractérisés par la présence de marques H3K4ac sur leurs promoteurs

En aval des voies de signalisation NF-kB activées par des stimuli inflammatoires, les facteurs de transcription NF-kB jouent un rôle central. Ils sont responsables de l’activation de centaines de gènes a activité pro- ou anti-inflammatoire. En utilisant la Drosophile comme modèle d’étude, notre équipe a récemment isolé un nouveau membre de la voie IMD, appelé Akirine. Cette protéine, qui est conservée parmi les métazoaires, est nécessaire à la signalisation NF-kB. Son action est tout à fait originale puisque nos travaux ont démontré que l’Akirine agit comme un sélecteur capable d’influencer le choix des gènes cibles de NF-kB à transcrire, chez les insectes comme chez les mammifères. Les Akirines permettent au facteur NF-kB de cibler préférentiellement les gènes à activité pro-

inflammatoire et non les gènes impliqués dans la résolution de l’inflammation. Ce type de molécules sélectrices représente donc le «chaînon manquant» pour la compréhension de la sélectivité de la signalisation NF-kB.

Nos travaux montrent que l’Akirine agit dans la régulation des voies de signalisation NF-kB via le recrutement du complexe de remodelage de la chromatine SWI/SNF, et le dépôt de marques épigénétiques spécifiques sur les promoteurs des gènes cibles de NF-kB et dépendant de l’Akirine.

Nous proposons d’identifier chez la Drosophile et des lignées cellulaires humaines et murines, les mécanises épigénétiques impliquées dans le contrôle de la sélectivité transcriptionelle des gènes cibles de NF-kB.

III/ Identification de nouveau régulateurs de voie IMD.

Une activation prolongée de la voie IMD, notamment dans l’intestin des drosophiles, impacte négativement leur espérance de vie (Bonnay et al., 2013). Ceci fait écho à l’effet délétère des maladies inflammatoires chroniques observées chez l’homme. De nombreux régulateurs négatifs de la voie IMD existent et semblent avoir deux types de fonctions : i) terminer rapidement l’activation de la voie et prévenir les effets délétères d’une activation prolongée ; ii) permettre une tolérance relative envers la flore intestinale endogène.

La mutation nulle du gène big-bang entraine une inflammation chronique de l’intestin (Diptericine-LacZ) et la mort prématuré des Drosophiles.

 

Par des approches de cribles par ARNi en cellules de Drosophile, nous cherchons a caractériser de nouveau modulateurs de la voie IMD. Lorsque les gènes identifiés sont conservés, nous évaluons leur rôle dans la régulation de la réponse inflammatoire chez les mammifères.